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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

中国式民主的文化基因******

　　【深入学习宣传贯彻党的二十大精神】

　　作者：吴庆华（中共湖北省委副秘书长、省委政研室主任）

　　党的二十大报告指出，“中国共产党人深刻认识到，只有把马克思主义基本原理同中国具体实际相结合、同中华优秀传统文化相结合，坚持运用辩证唯物主义和历史唯物主义，才能正确回答时代和实践提出的重大问题，才能始终保持马克思主义的蓬勃生机和旺盛活力”。在中国特色社会主义新时代，以习近平同志为核心的党中央，既创造了中国式现代化道路、创造了人类文明新形态，也推动和拓展了中国式民主，丰富了人类政治文明形态，为在新时代新征程更好保障人民当家作主，坚持人民主体地位，充分体现人民意志、保障人民权益、激发人民创造活力提供了强大理论支撑和坚实制度保证。习近平总书记在印度尼西亚巴厘岛同美国总统拜登举行会晤时指出，“美国有美国式民主，中国有中国式民主，都符合各自的国情。中国全过程人民民主基于中国国情和历史文化，体现人民意愿，我们同样感到自豪”。

　　中华优秀传统文化是我们党创新理论的“根”，同中华优秀传统文化相结合，注重吸收其中的精华，是一百多年来党坚持和发展马克思主义的一条重要经验，也是中国式民主的强大文化基因。正是因为传承了中国人民在长期生产生活中积累的宇宙观、天下观、社会观、道德观，汲取了5000多年中华璀璨文明形成的看待世界、看待社会、看待人生的独特价值体系、文化内涵和精神品质，中国式民主在中华大地展示出强大生命力，彰显了中国特色社会主义民主制度的独特优势。

　　上海虹桥街道基层立法联系点召开《中华人民共和国体育法（修订草案）》意见征询座谈会。新华社发

　　一是天下为公。《礼记》载：“大道之行也，天下为公。”自古以来，中华民族强调以天下为己任、公而忘私的价值理念，崇尚“先天下之忧而忧，后天下之乐而乐”“苟利国家生死以，岂因祸福避趋之”“天下兴亡、匹夫有责”的家国情怀。正是因为有天下为公、大同思想的深厚沉淀，有历代先贤家国同构崇高情怀和利济苍生高远志向的传承，马克思主义作为人民的理论，才得以迅速在中国找到契合点，指引中国共产党人确立起为中国人民谋幸福、为中华民族谋复兴的初心使命，将“天下为公”的传统精髓，凝练升华为中国共产党执政为民的根本理念。

　　我们党自诞生之日起，就把人民写在自己的旗帜上，坚持全心全意为人民服务，确保人民当家作主。党的十八大以来，以习近平同志为核心的党中央始终践行以人民为中心的发展思想，反复强调“江山就是人民，人民就是江山。中国共产党领导人民打江山、守江山，守的是人民的心”。经过长期不懈的探索和实践，建立了一套系统完备、行之有效的人民当家作主的制度体系，坚持人民既是民主制度的设计者、民主过程的实践者，又是民主权利的享受者、民主成果的受益者；坚持由人民选举，由人民协商，为人民服务，受人民监督，对人民负责，保障国家权力不是为少数人服务，而是为最广大人民根本利益服务，真正实现人民当家作主。

　　全过程人民民主包含选举民主、协商民主、社会民主、基层民主、公民民主等民主政治的全部要素，涵盖民主选举、民主协商、民主决策、民主管理、民主监督等民主过程的一切环节，是全链条、全方位、全覆盖的民主。全过程人民民主的制度安排，出发点和落脚点都是为人民谋幸福，把维护人民根本利益作为价值遵循，真正把执政为民在阶级立场、执政理念上落地生根，确保实现人民当家作主。

　　二是民为邦本。“民为邦本”，出自《尚书·五子之歌》，是中国传统民本思想的集中体现。从孟子“民为贵”到唐太宗“君民舟水说”，民本思想在数千年政治实践中成为重要准则。历史的发展也验证了“民为邦本”的历史规律，《群书治要·春秋左氏传》总结：“国之兴也，视民如伤，是其福也；其亡也，以民为土芥，是其祸也。”

　　我们党在革命、建设、改革实践中，批判继承中国传统的民本思想，在马克思主义唯物史观指导下，确立了无产阶级的群众观点，形成了根植人民、依靠人民的鲜明政治品格和群众路线，正确认识到人民群众是历史的创造者，是推动社会变革的决定性力量，找到了革命取得胜利的主要依靠力量，带领人民、依靠人民，使中华民族迎来了从站起来、富起来到强起来的伟大飞跃。在依靠人民执政的过程中，我国人民主体的民主政治制度不断完善，从边区革命根据地的“豆选”，到1953年我国选举法的施行，到新时代的全过程人民民主，都反映了人民当家作主是中国民主的本质和核心。党的十八大以来中国式民主的伟大实践，就是让广大人民群众成为全过程人民民主的建设者、参与者、维护者和最大的受益者。

　　我们党的根基在人民、血脉在人民、力量在人民，紧紧依靠人民，是我们党由小到大、由弱变强并不断从胜利走向胜利的根本法宝。新时代新征程上，必须牢记马克思主义政党坚持以大团结大联合来完成历史使命，牢记团结奋斗是中国人民创造历史伟业的必由之路，发展全过程人民民主，实现好最广泛、最真实、最管用的社会主义民主，切实保障人民当家作主，团结一切可以团结的力量，激发全体人民在党的旗帜下团结成“一块坚硬的钢铁”，为全面建设社会主义现代化国家、全面推进中华民族伟大复兴汇聚磅礴力量。

　　三是任人唯贤。从孔子描绘“天下大同”的社会理想时力主“选贤与能”，到孟子提出“选贤使能，俊杰在位”，从“治国之道，务在举贤”，到“为政之要，惟在得人；用非其才，必难致治”，“事业成败，关键在人”的思想在中国政治文化传统中源远流长。在制度层面上，从先秦的举荐制到汉代的察举制，从魏晋南北朝的九品中正制，到隋唐后延续一千多年的科举制，选拔真才是中国传统政治治理的鲜明特征。

　　我们党继承中华民族选举贤能的优良传统，按照马克思主义建党原则和组织体系，不断探索和完善中国特色选贤任能制度，为党和国家源源不断输送人才，为党和国家事业不断向前推进提供强大动力支持。经过长期实践，我国已经把“选拔”和“选举”较好地结合起来，形成了能够致力于民族长远和整体利益的领导团队和梯队。领导干部的晋升大都经过大量的基层锻炼，经过不同岗位的工作实践，经过包括初步考察、征求意见、民调、评估、投票、公示等一系列程序，最后才能担任关键职务。党的二十届一中全会选举产生了以习近平同志为核心的新一届中央领导集体，一批经验丰富、德才兼备、奋发有为的同志进入中央领导机构，充分显示出中国特色社会主义事业蓬勃兴旺、充满活力，也是中国式民主在新时代的又一次伟大成功实践。

　　与西方的选票政治相比，中国的民主选举能够选出政治过硬、能力出色、清正廉洁、民望很高的干部，特别是高级领导干部，具有高度的政治忠诚、坚定的理想信念，有在中国社会各领域主持工作的丰富阅历与经验，取得突出政绩赢得了人民的拥护，成为推动中国经济社会高质量发展的关键领导力量。在许多西方国家，多党民主制度早已演变成一种“游戏民主”，其所谓的民主仅仅体现在投票环节，人民只有在投票时被唤醒，投票后就进入休眠期；只有在竞选时聆听天花乱坠的口号，竞选后就毫无发言权。这种没有选贤任能理念的“游戏民主”所产生的领导人能说会道者居多，能干者极少，且无法保持政策连续性稳定性。

　　四是和合之道。中华文明连绵发展数千年，主要不在血脉认同，而在文化认同，特别是和合文化。“和也者，天下之达道也”，讲信修睦、亲仁善邻、协和万邦、天下一家是中华民族信奉的价值准则。在国家关系上，中国讲究“胸怀天下”，推进国际关系民主化，推动全球治理朝着更加公正合理的方向发展。

　　“和合”的核心要义是“和而不同”，讲究“万物并育而不相害，道并行而不相悖”。和合之道，是中国人几千年探索形成的处世之道，不是对抗性政治，而是合作性政治。中国古代政治家晏婴说的“和如羹焉，水、火、醯、醢、盐、梅，以烹鱼肉，燀之以薪。宰夫和之，齐之以味，济其不及，以泄其过”，指的就是和合之道，这与西方崇尚“物竞天择、优胜劣汰”的社会达尔文主义不同。我国协商民主是实践全过程人民民主的重要形式，最大限度地包容吸纳各种诉求，有力促进求同存异，让众人的事情众人商量、大家的事情大家做主，找到全社会意愿和要求的最大公约数。在西式民主陷入制度困境，竞争性选举暴露的冲突、对抗、分裂等问题积重难返的同时，以包容、和谐、共识等中国智慧构建的全过程人民民主迸发出勃勃生机与活力。

　　当前，世界之变、时代之变、历史之变正以前所未有的方式展开。和平赤字、发展赤字、安全赤字、治理赤字加重，人类社会面临前所未有的挑战。世界又一次站在历史的十字路口，何去何从取决于各国人民的抉择。我国坚定维护国际公平正义，倡导践行真正的多边主义，坚持维护世界和平、促进共同发展的外交政策宗旨，致力于推动构建人类命运共同体。新时代10年，我国国际影响力、感召力、塑造力显著提升，充分彰显了中国之路、中国之治、中国之理的政治性、科学性、开放性，成功给出了破解“世界怎么了、我们怎么办”的中国方案。

　　五是务实重效。中国古代“修齐治平”“经世致用”“知行合一”等思想理念典型地体现了儒家重实用、求实效的价值取向。这些都与马克思主义的认识论和实践论高度契合。马克思在《关于费尔巴哈的提纲》中批评以往认识与实践的分裂时说，“哲学家们只是用不同的方式解释世界，而问题在于改变世界”。这说明“知行合一”既可以作为道德哲学，用以修身立德，也可以作为治国理政中重要的方法论原则。

　　务实重效、知行合一的文化基因，反映在政治实践中就是崇尚务实、不好空谈，形成效果导向的政治文化、政治心理。党的十八大以来，以习近平同志为核心的党中央明确提出关于评价一个国家政治制度是不是民主的、有效的主要看“八个能否”的衡量标准，关于一个国家民主不民主关键在于是不是真正做到了人民当家作主的“四个要看、四个更要看”的审视尺度，这是中国务实重效文化传统的深刻体现。我国通过坚持民主集中制，完善和发展全过程人民民主，健全人民当家作主制度体系，能够统筹兼顾各方面利益诉求，有利于实现个人与集体、局部与整体、眼前与长远、领导与群众、民主与法治、纪律与自由、权利与义务的有机结合，形成全党全国的统一意志，有效整合社会资源，高效率地贯彻执行，避免各种掣肘和牵扯，避免“低质民主”现象，这是我们党团结带领人民创造历史伟业的重要制度密码。

　　“履不必同，期于适足；治不必同，期于利民。”在中国式民主的发展进程中，我们党通过不断完善和发展人民代表大会制度、中国共产党领导的多党合作和政治协商制度、民族区域自治制度以及基层群众自治制度，创造了多种多样的政治参与形式，实现了党的领导、人民当家作主和依法治国的有机统一。新时代10年，我们党经受住来自政治、经济、意识形态、自然界等方面的风险挑战考验，深刻回答了中国之问、世界之问、人民之问、时代之问，充分证实了中国式民主的真实高效，充分彰显了中国特色社会主义的制度优势和治理效能。

　　发展全过程人民民主，创造人类文明新形态，是中国式现代化本质要求的重要内容。中国式现代化是中国共产党领导的社会主义现代化，推进全过程人民民主，必须坚持中国共产党的领导。坚持中国共产党的领导是“中国之制”和“中国之治”的最大优势，也是发展全过程人民民主的最大优势。我们要深刻领悟“两个确立”的决定性意义，增强“四个意识”、坚定“四个自信”、做到“两个维护”，始终忠诚核心、拥戴核心、维护核心、紧跟核心，始终做习近平新时代中国特色社会主义思想的坚定信仰者、忠实实践者，始终在思想上政治上行动上同以习近平同志为核心的党中央保持高度一致，以中国式民主推进中国式现代化，以中国式现代化全面推进中华民族伟大复兴。

　　《光明日报》（ 2022年12月29日 06版）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）